Ha recibido diferentes denominaciones de acuerdo con sus sucesivos propietarios, aunque es conocido popularmente como Casa de San Isidro. Esto es debido a que según la tradición fue la casa de los Vargas, amos de San Isidro, y en esta vivió y murió el Santo.

La familia de los Lujanes construyó el edificio durante la primera mitad del siglo XVI. Así podemos ver su escudo en los capiteles del patio. Con el traslado de la corte a Madrid alojó al Nuncio hasta mediados del siglo XVII, por ser uno de los palacios más importantes. Desde esta fecha hasta mediados del siglo XIX los condes de Paredes, fueron muy activos edificando la capilla dedicada al Santo y sus posteriores reformas. Tras un largo periodo de decadencia, el conjunto fue reconstruido casi en su totalidad en 1974, previa excavación arqueológica.

El nuevo edificio está dotado de las infraestructuras necesarias para acoger los servicios del Museo. Y además, integra todos los elementos originales conservados: la Capilla de los siglos XVII y XVIII, el Pozo del Milagro y el patio renacentista del siglo XVI.

Exposiciones de la historia de Madrid

La exposición permanente esta dedicada a la arqueología y a la historia de la ciudad desde la Prehistoria hasta el traslado de la Corte en 1561, por decisión de Felipe II. Destacan las valiosas colecciones procedentes del desaparecido Instituto Arqueológico y del Museo Municipal, que resumen más de cien años de arqueología madrileña. Asimismo, el almacén visitable, exhibe una selección más amplia de piezas, y el jardín arqueobotánico, situado junto al ábside de la Capilla del Obispo, guarda los datos sobre las especies cultivadas en la ciudad, en el pasado.

Además de la colección permanente, el Museo ofrece exposiciones temporales habitualmente.